转移性骨肿瘤治疗新进展“分子靶向治疗”

     转移性骨肿瘤是临床治疗的难题，近年来的新进展主要集中在“分子靶向治疗”方面现简介见下：分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同，肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用，并且毒性明显减少，开创了肿瘤化疗的新领域。郑州大学第一附属医院骨科娄朝晖

靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。靶向治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活，这种现象称为致癌基因依赖。识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性，已经有识别致癌驱动因子包括KRAS,EGFR,EML4-ALK等。确定致病基因的非小细胞肺癌服用个体化治疗靶向药物有针对性疗效，普遍适用的靶向药物包括，吉非替尼、厄洛替尼针对EGFR，克唑替尼™针对EML4-ALK等。

    分子靶向药物

近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快，在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：

1. 具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）；ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec (STI571, imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达100%，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL ) 缓解率也高达70%，Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%～90%；对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。

2. 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；

抗EGFR的单抗，如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性, EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中，3 - 100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20抗体(mabthera, rituximab) 已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。

3.酪氨酸激酶受体抑制剂，如克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）

克唑替尼™（赛可瑞®），是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和RON，获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼™在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或 c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

4.抗肿瘤血管生成已研制的药物

有bevacizumab和内皮抑素endostatin等，Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体, Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。

分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响，但尽管已取得了一定的疗效，仍有很多问题有待解决，例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入；怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的；分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能，更多的肿瘤患者将会从中受益。

   5．Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）和达沙替尼（Dasatinib）；

   6．血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；

   7．抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；

   8．IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；

   9．mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；

   10．泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；

    11．其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

    下表为美国食品和药物管理局（FDA）批准上市的靶向抗肿瘤药物：

表1 FDA批准的单抗药物

名称

靶点

获批适应症/获批时间

Rituximab　　(Mabthera)　　利妥昔单抗　　美罗华

CD20

非霍奇金淋巴瘤/1997年

Trastuzumab　　(Herceptin)　　曲妥珠单抗　　(赫赛汀)

HER2　　(ERBB2/neu)

乳腺癌/1998年　　胃癌/2010年

Bevacizumab　　(Avastin)　　贝伐珠单抗　　(安维汀)

VEGF

结直肠癌/2004年　　非小细胞肺癌/2006年　　肾癌/2009年　　脑癌/2009年

Cetuximab　　(Erbitux)　　西妥昔单抗　　(爱必妥)

EGFR　　(HER1/ERBB1)

头颈部鳞状细胞癌/2006年　　KRAS野生型结直肠癌/2009年

Panitumumab　　(Vectibix)　　帕尼单抗　　(维克替比)

EGFR　　(HER1/ERBB1)

KRAS野生型结直肠癌/2006年

Ipilimumab　　(Yervoy)

CTLA-4

黑素瘤/2011年

Obinutuzumab　　(Gazyva)

CD20

慢性淋巴细胞白血病/2013年

Ado-trastuzumab　　emtansine　　(Kadcyla)/T-DM1

HER2 (ERBB2/neu)

HER2阳性的晚期(转移性)乳腺癌/2013年

Ramucirumab　　(Cyramza)

VEGF

晚期胃癌或胃食管连接部腺癌

表2 FDA批准的小分子靶向抗肿瘤药物 　　

名称

靶点

获批适应症/获批时间

Imatinib　　(Gleevec)　　伊马替尼　　(格列卫)

KIT,PDGFR,ABL

多种恶性血液病/2001年　　胃肠道间质肿瘤/2002年

Gefitinib　　(Iressa)　　吉非替尼　　(易瑞沙)

EGFR

非小细胞肺癌/2003年

Erlotinib (Tarceva)　　厄洛替尼　　(特罗凯)

EGFR (HER1/ERBB1)

非小细胞肺癌/2004年　　胰腺癌/2005年

Crizotinib　　(Xalkori)　　克唑替尼　　(赛可瑞)

ALK, MET

ALK阳性的非小细胞肺癌/2011年

Bosutinib　　(Bosulif)　　博舒替尼

ABL

慢性髓细胞白血病/2012年

Cabozantinib (Cometriq)　　卡博替尼

FLT3, KIT, MET, RET, VEGFR2

甲状腺髓样癌/2012年

Axitinib　　(Inlyta)　　阿昔替尼

KIT, PDGFRβ, VEGFR1/2/3

肾癌/2012年

Dasatinib　　(Sprycel)　　达沙替尼　　(施达赛)

ABL

慢性髓细胞性白血病/2006年　　急性淋巴细胞白血病/2006年

Sorafenib　　(Nexavar)　　索拉非尼　　(多吉美)

VEGFR, PDGFR, KIT, RAF

肾癌/ 2005年　　肝癌/2007年　　甲状腺癌/2013年

Sunitinib　　(Sutent)　　舒尼替尼　　(索坦)

VEGFR, PDGFR, KIT, RET

胃肠道间质肿瘤/2006年　　肾癌/2006年　　胰腺神经内分泌肿瘤/2011年

Lapatinib　　(Tykerb)　　拉帕替尼　　(泰立沙)

HER2 (ERBB2/neu), EGFR (HER1/ERBB1)

HER2阳性乳腺癌/2007年

Nilotinib　　(Tasigna)　　尼洛替尼　　(达希纳)

ABL

慢性髓细胞性白血病/2007年

Temsirolimus (Torisel)　　替西罗莫司

mTOR

肾癌/2007年

Everolimus (Afinitor)　　依维莫司　　(飞尼妥)

mTOR

肾癌/2009年　　肾移植后预防器官排斥/2010年　　室管膜下巨细胞星形细胞瘤与结节性硬化症/2010年　　胰腺神经内分泌肿瘤/2011年　　与依西美坦联用治疗乳腺癌/2012年　　肝脏移植手术后预防器官排斥/2013年

Pazopanib　　(Votrient)　　帕唑帕尼

VEGFR, PDGFR, KIT

肾癌/2009年

Ponatinib　　(Iclusig)

ABL, FGFR1-3, FLT3, VEGFR2

慢性髓细胞性白血病/2012年　　急性淋巴细胞白血病/2012年

Regorafenib (Stivarga)　　瑞戈非尼

KIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3

结直肠癌/2012年　　胃肠道间质瘤/2013年

Ruxolitinib　　(Jakafi)

JAK1/2

骨髓纤维化/2011年

Tofacitinib　　(Xeljanz)　　托法替尼

JAK3

风湿性关节炎/2012年

Vandetanib (Caprelsa)　　凡德他尼

EGFR (HER1/ERBB1), RET, VEGFR2

甲状腺髓样癌/2011年

Vemurafenib (Zelboraf)　　维罗非尼

BRAF

BRAF V600突变的黑素瘤/2011年

Dabrafenib　　(Tafinlar)　　达拉非尼

BRAF

BRAF V600突变的黑素瘤/2013年

Trametinib　　(Mekinist)　　曲美替尼

MEK1,MEK2

BRAF V600突变的黑素瘤/2013年

Afatinib　　(Gilotrif)　　阿法替尼

EGFR,HER2

非小细胞肺癌/2013年

Ibrutinib　　(Imbruvica)　　依鲁替尼

BTK

套细胞淋巴瘤/2013年　　慢性淋巴细胞白血病/2014年

随着社会和科技的发展，癌症治疗观念正在发生根本性的改变，即由经验科学向循证医学、由细胞攻击模式向靶向性治疗模式转变。应用靶向技术向肿瘤区域精确递送药物的“靶向治疗”和利用肿瘤特异的信号传导或特异代谢途径控制的“靶点治疗”是肿瘤研究的热点。

根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。