医界神笔马良，生物墨水助力生物3D打印“活”器官？ ——生物3D打印在医疗领域广泛应用

案例引入

心血管疾病是造成人类死亡的首要原因，为恢复受损血管，大多数心血管病患者需要进行血管移植。但是，因所需的供体血管直径、长度、数量等方面的限制，以及本身血管质量可能存在的问题（如血管硬化及钙化等），加之取材处正常机体的创伤及术后功能恢复等一系列问题，自体血管很多情况下不能满足移植的需要。

（图片源于网络）

近年来，生物3D打印、生物墨水等医学技术的快速发展使组织工程血管移植物的制备具有在体内整合、重塑和修复的能力，预示着未来心血管疾病管理的范式转变 。“3D打印的出现可以跟蒸汽机、互联网相提并论”，不仅仅是心血管方面，生物3D打印在医疗领域广泛应用，被认为是一种革命性颠覆。

生物3D打印——医疗个性化

上海交通大学医学院附属第九人民医院3D打印创新研究中心主任戴尅戎院士表示：“3D打印是一种手段，通过3D打印技术，可以创造出各式各样独具一格的产品，而促进医学与3D打印紧密联系在一起的根本原因，就是医学上自古以来面临的极大需求——‘个性化’。”

通常意义上而言，生物3D打印以活细胞为基本原材料之一，而载细胞的打印原材料则被称为生物墨水。区别于一般3D打印技术，生物3D打印技术的组织器官具有一定的生物学功能，可为细胞和组织生长提供特定的的条件，例如特殊的生长因子。另外，由于患者的需求不同，通过打印技术的组织或器官还具有物理、化学及个性化制造等特性。这些特性可实现个性化治疗，同时决定了生物3D打印技术将面临一些技术上的挑战以及广阔的发展前景。目前，生物3D打印技术主要包括喷墨式、激光直写式、挤出式、光固化式4种。

 上海交通大学医学院附属第九人民医院戴尅戎院士、王金武教授团队研发的高通量生物3D打印机

上海交通大学医学院附属第九人民医院戴尅戎院士、王金武教授团队长期聚焦生物3D打印设备研发、生物打印软骨、骨、血管一体化股骨头仿生支架修复关节损伤、打印关节单元用于骨软骨退行性病变的高通量药物筛选。目前，团队研发的高通量生物3D打印机已在上海城市数字化转型体验馆参与展示，该生物打印机源于王金武教授主持的2018年国家“十三五”重点研发计划《血管化仿生关节多细胞精准3D打印技术与装备的开发及应用》，旨在开发具有自主知识产权的多细胞高通量精准3D打印与细胞存活维持集成装备，实现多细胞、多相态、多机制协同打印。并设计基于脉动仿生灌流生物反应器技术开发细胞存活维持系统，与打印机配套实现其体外长期存活。

生物墨水——“活”墨水

对于生物3D打印而言，生物墨水的配方是应用成功的决定性因素。生物墨水主要由基质材料、细胞、生长因子三部分组成，具有良好的生物相容性。生物3D打印技术中，生物墨水用来装载细胞或支持细胞生长，提供细胞分化、增殖所需营养的接触途径，也就是包括细胞生长的养分肥料沃土。简而言之，与传统墨水的区别在于它是“活的”。与此同时，打印具有良好生物相容性且可降解的生物材料，即打印的体内植入物在体内一定时间能促进体内缺损组织的生长和愈合，而后降解被身体消化排出。

上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科王金武团队已经研究出基于温敏水凝胶的生物3D打印微尺度血管，相关研究论文：“Fabrication of Thermoresponsive Hydrogel Scaffolds with Engineered Microscale Vasculatures”发表于著名学术期刊Advanced Functional Materials。

“Fabrication of Thermoresponsive Hydrogel Scaffolds with Engineered Microscale Vasculatures” 基于温敏水凝胶的生物3D打印微尺度血管研究

生物3D打印在医疗领域的应用

生物墨水能够打印成软骨组织、皮肤组织以及肿瘤模型药物筛选等，在医药科研领域具有广阔的应用前景。使用生物墨水可以在体外制作组织模型，从癌症患者提取肿瘤细胞，通过生物3D打印等一系列技术体外培养最终形成肿瘤模型，用于抗癌药物筛选或其他临床研究。

01

制备用于替换人体结构和部件的功能性仿生支架

利用3D生物打印技术制造的功能性组织，可克服传统治疗所带来的问题（表1）。仿生支架是用于生物组织工程和再生医学的关键材料，其设计和制造得与自然生物组织相似。王金武教授团队在《Advanced Science》上发表了题为“Regeneration of Humeral Head Using a 3D Bioprinted Anisotropic Scaffold with Dual Modulation of Endochondral Ossification”的文章。研究者利用三维打印技术，设计并一步制作了一种兔子肱骨头再生仿生支架，促进了软骨下骨再生，有望在动物肩关节重建以及其他大关节（如膝盖、髋部和腕关节）重建领域取得进展。“Regeneration of Humeral Head Using a 3D Bioprinted Anisotropic Scaffold with Dual Modulation of Endochondral Ossification” 骨修复研究

表1 3D生物打印技术制造的功能性组织，克服传统治疗所带来的问题

   

功能性组织利用3D生物打印技术

   

克服传统治疗的缺点

   

组织工程血管移植物

   

心血管疾病受损血管恢复自体血管移植预后不良

   

组织工程骨支架

   

长段骨缺损(大于8 mm) ，或者在较小的骨头的骨缺例如半月板，自体或异体骨移植损成功率不高、材料来源有限，潜在的临床免疫反应

   

仿生耳

   

人工耳或患者自身的肋骨组织再造全耳廓，质感差，难度大，心脏病无法根治   

   

组织工程心脏支架重建心脏

   

心脏病无法根治

   

组织工程神经支架

   

长段神经移植修复困难

   

生物3D打印在颅颌面和骨骼肌肉方面的应用

（Jin, Z., et al., 3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges. Advanced Science, 2021. 8(17): p. 2101394.）

生物3D打印在神经外科的应用

（Jin, Z., et al., 3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges. Advanced Science, 2021. 8(17): p. 2101394.）

02

术中生物3D打印

手术环境下的组织与器官修复可以通过3D打印技术快速获取受损部位的信息，在活体上进行生物打印修复受损组织器官，实现高效治疗。对于需要进行组织切除、创伤重建或骨折修复的患者，术中进行受损部位的扫描和生物打印对于提高修复的准确性和效率具有很大的潜力，避免由于时间延长导致感染、出血过多等造成患者二次伤害，造成医疗资源、国家经济损失。

术中打印技术在不同组织修复中的应用

（YWu, et al. Intraoperative bioprinting: repairing tissues and organs in asurgical setting, Trends in Biotechnology, 2020, 38(6): 594-605.）

03

生物3D打印药物的体外评价模型

药物研发主要瓶颈在于缺乏准确的平台及模型来进行药物评估，生物3D打印的快速成型以及个性化定制能力使其被广泛应用于药物筛选相关模型和设备的构造，尽可能模拟人体环境，避免人体试验的危害。上海交通大学医学院附属第九人民医院王金武教授聚焦生物打印肿瘤模型，类器官模型因其保持高度异质性和模拟肿瘤组织发展过程的优势而受到广泛关注，通过考虑体外模型的结构和功能特点，推动异质性肿瘤精准治疗的发展。

04

器官模型的生物3D打印

在临床上许多疾病的治疗中，更好地对疾病进行模拟、对器官进行重构的需求很大。器官模型作为一种可以复现人体各个器官复杂解剖结构的物理模型，在现代医学诊断和疾病治疗中发挥重要的辅助作用，可用于帮助医教研、术前规划、模拟手术训练、术中导航、医学教育和医患沟通等，使患者及家属了解治疗过程，提高配合度，减轻心理负担，为青年医生练习提供条件，熟能生巧。

生物3D打印肱骨头修复体的设计与制备

随着材料科学、组织工程学、细胞培养技术的更新发展及各学科间的交叉协作，未来有望研发出高度接近天然组织结构和功能的替代物。生物3D打印将实现功能拓展——从“静态”到“动态”，应用拓展——从“小规模”到“大规模” ，概念拓展——从“形似”到“神似”。

科技兴则民族兴，科技强则国家强。习书记在党的二十大报告多次强调“科技是第一生产力”，加快建设科技强国，实现高水平科技自立自强，推进健康中国建设。生物3D打印作为一种新兴且快速发展的多功能制造技术，可以有效解决传统方法难以制造复杂结构的局限性，是未来实现个性化治疗、精准医疗的理想方法，提高疾病治愈率，提高人民生活幸福水平。

参考文献（上下滑动查看）

[1] Zhou, G., Jiang, H., Yin, Z., Liu, Y., Zhang, Q., Zhang, C., Pan, B., Zhou, J., Zhou, X., Sun, H., Li, D., He, A., Zhang, Z., Zhang, W., Liu, W., & Cao, Y. (2018). In Vitro Regeneration of Patient-specific Ear-shaped Cartilage and Its First Clinical Application for Auricular Reconstruction. EBioMedicine, 28, 287–302. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2018.01.011

[2] Jin, Z., Li, Y., Yu, K., Liu, L., Fu, J., Yao, X., Zhang, A., & He, Y. (2021). 3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges. Advanced Science, 8.

[3] Johnson, J., Wu, Y. W., Blyth, C., Lichtfuss, G., Goubran, H., & Burnouf, T. (2021). Prospective Therapeutic Applications of Platelet Extracellular Vesicles. Trends in biotechnology, 39(6), 598–612. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2020.10.004

[4] Chae, S., Lee, S. S., Choi, Y. J., Hong, D. H., Gao, G., Wang, J. H., & Cho, D. W. (2021). 3D cell-printing of biocompatible and functional meniscus constructs using meniscus-derived bioink. Biomaterials, 267, 120466. https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120466

[5] Schneider, K. H., Goldberg, B. J., Hasturk, O., Mu, X., Dötzlhofer, M., Eder, G., Theodossiou, S., Pichelkastner, L., Riess, P., Rohringer, S., Kiss, H., Teuschl-Woller, A. H., Fitzpatrick, V., Enayati, M., Podesser, B. K., Bergmeister, H., & Kaplan, D. L. (2023). Silk fibroin, gelatin, and human placenta extracellular matrix-based composite hydrogels for 3D bioprinting and soft tissue engineering. Biomaterials research, 27(1), 117. https://doi.org/10.1186/s40824-023-00431-5

[6] 上海交通大学医学院附属九院王金武教授等 | 生物打印肿瘤模型的最新应用进展与前景