加州大学圣地亚哥分校 一种防治肺动脉高压的新药物

加州大学圣地亚哥分校  一种防治肺动脉高压的新药物

米国加州大学圣地亚哥分校的研究人员描述了导致致命疾病的对立细胞信号的不平衡，以及一种新的单克隆抗体疗法可能如何治疗或预防它。

肺动脉高压 (PAH) 是一种肺部高血压，其中血管变窄、阻塞或破坏，导致心脏更加费力地工作，最终导致心脏虚弱和衰竭。

这种疾病相对罕见，但在米国影响了大约 100,000 人，每年导致 20,000 人死亡。没有治愈方法。

加州大学圣地亚哥分校 (UCSD) 医学院的研究人员描述了导致 PAH 的潜在信号通路，以及一种阻断疾病异常血管形成的新型单克隆抗体疗法，该研究近日发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。

PAH 通过血管平滑肌细胞 (vSMC) 的生长在细胞水平上进展，这会导致肺中的小动脉收缩，从而导致循环中的氧气越来越少。NOTCH 配体 JAGGED-1 的过表达是研究团队的研究重点，JAGGED-1是一种参与细胞信号转导的结合蛋白，在这种疾病情况下，它参与肺小vSMCs的形成。该研究团队是由资深作者 Patricia a . Thistlethwaite 领导的研究小组，Patricia a . Thistlethwaite 医学博士是米国加州大学圣地亚哥医学院外科教授和加州大学圣地亚哥医学院心胸外科医生。

其他作者包括 Yu Zhang, Moises Hernandez, Jonathan Gower, Nolan Winicki, Xena Morataya, Sebastian Alvarez, Jason X.-J. Yuan 和 John Shyy, 都来自加州大学圣地亚哥分校。

他们发现过表达 NOTCH3 配体 JAGGED-1 促进 vSMC 增殖，而 DELTA-LIKE 4 抑制 vSMC 增殖。研究人员随后创造了一种治疗性单克隆抗体，可以选择性地阻断 JAGGED-1 诱导的 NOTCH3 信号，在两种疾病模型中有效地治疗肺动脉高压，同时没有产生不良副作用。

研究者指出：这些发现揭示了 NOTCH 配体的两种相反作用。重要的是，它为一种潜在的新的、安全的肺动脉高压治疗方法打开了大门，该方法使用单克隆抗体选择性地抑制肺血管中的 NOTCH3 激活。

这项研究的资金部分来自米国国家卫生研究院(R01HL119543 和 R01HL132225 拨款)。

肺动脉高压的证据是动脉壁增厚。

逆转肺血管重塑

肺动脉高压 (PAH) 时，血管平滑肌细胞(vSMCs)增生并改变肺动脉结构，导致肺血管阻力升高。Zhang 等人研究了NOTCH3 信号通路在 PAH 中的作用。JAGGED-1, 即 NOTCH3 的配体，在 PAH 患者和 肺高压 (PH) 小鼠的 vSMCs 中升高，并且 JAGGED-1 以自分泌方式促进细胞增殖。用抑制 JAGGED-1-NOTCH3 信号的 抗-NOTCH3 抗体Ab 28042 治疗 PH 小鼠和大鼠模型，可以逆转 PH。作者没有观察到局部或全身毒性的迹象，这表明阻断 JAGGED-1-NOTCH3 的相互作用可能是治疗 PAH 患者的一种有前景的方法。

参考文献：JAGGED-NOTCH3 signaling in vascular remodeling in pulmonary arterial hypertension” by Yu Zhang, Moises Hernandez, Jonathan Gower, Nolan Winicki, Xena Morataya, Sebastian Alvarez, Jason X.-J. Yuan, John Shyy and Patricia A. Thistlethwaite, 4 May 2022, Science Translational Medicine.