JAHA: 肺栓塞后延长口服抗凝剂要多长时间？

JAHA(米国心脏学会杂志): 

肺栓塞后延长口服抗凝剂要多长时间？

肺栓塞(PE)越来越被认为是急慢性发病率和死亡率的一个重要来源。新发PE的患者有长期复发的风险，与长期并发症相关。PE患者可能发展为慢性疾病，包括血栓栓塞性肺动脉高压、与深静脉血栓形成相关的血栓形成后综合征、损害长期临床功能状态的血栓形成后综合征以及急性动脉血栓事件。

抗凝是PE院内治疗阶段和出院后的主要治疗方法。抗凝治疗的目的最初是防止血栓扩大，但也可防止静脉血栓栓塞症(VTE)复发和死亡。在至少3个月的急性期治疗后，延长二次抗凝的目的是预防VTE的长期复发。总体而言，在随机临床试验(RCT)中，所有口服直接抗凝剂(DOAC)均可有效将复发性VTE降低约80% ~ 90%，且临床相关非大出血(CRNMB)的风险持续存在(2.0% ~ 6.0%)。

最新的循证指南建议，对于无明确危险因素或有轻微短暂或可逆危险因素的肺栓塞患者，应考虑无限期延长口服抗凝治疗时间。尽管如此，仍需要在日常临床实践中对非选择人群的长期随访数据来提供PE后延长抗凝治疗的影响的见解。

Romain Chopard 研究团队利用法国多中心前瞻性非随机注册研究的数据，在急性PE后已完成3 ~ 6个月抗凝治疗的人群中，对接受2年延长抗凝治疗和未接受延长抗凝治疗的患者的临床特征和结局进行了比较。

先公布研究结论——

结论

Romain Chopard 等的分析提示，对于医师根据出血风险特征选择接受延长抗凝治疗的患者，与不接受抗凝治疗相比，在首次PE后超过2年半的延长口服抗凝治疗(无论是采用VKA还是DOAC)可产生净临床获益。敏感性分析在所有相关亚组(包括高出血和血栓形成风险组)中获得了一致的结果。有必要开展随机临床试验来探讨延长抗凝治疗对PE患者的潜在益处，尤其是有一过性刺激因素但有残余风险的患者。

研究流程图

Romain Chopard 等的分析提示，对于医师选择接受延长抗凝治疗的患者(可能是基于其出血风险特征，包括年龄、肾功能、有无血小板减少或抗血小板治疗等因素)，在首次PE后2年半以上的延长口服抗凝治疗(无论是VKA还是DOAC)与不接受抗凝治疗相比具有净临床获益。

他们观察到长期抗凝治疗组患者的死亡率和VTE复发率较低，出血率相似。结果在高血栓形成风险亚组(即癌症、无诱因的PE和既往VTE病史)和有出血风险人群(即女性、老年患者、肾功能受损、低体重和VTE - BLEED评分定义的高出血风险患者)中一致。

这些发现强调了抗凝治疗在PE延长二级预防中的关键作用。他们提供了额外的证据，可能有助于澄清PE长期管理循证指南中持续存在的不确定区域。

现有指南主要来自5项随机对照试验，这些试验纳入了经过严格纳入和排除标准选择的患者，可能不能完全反映在日常临床实践中控制较少的情况下，抗凝治疗的风险和获益。据报道，近1 / 4的VTE患者有至少1项排除标准，因此不符合RCT的纳入标准。

此外，在已完成VTE初始治疗的患者中，大多数RCT只有额外6个月或12个月的治疗/安慰剂持续时间。RE‐MEDY/active‐control研究(静脉血栓栓塞的二级预防[VTE])是唯一一项将患者随机分配接受达比加群150 mg每日2次或华法林治疗的试验，随访时间为36个月。

与Romain Chopard 研究团队的研究相似，其他报告提出了PE患者延长抗凝时间的问题。首先，一项包括7.4万名患者的全国性队列研究表明，当延长随访时间至10年时，无诱因和癌症相关VTE的复发风险几乎相同，两种类型的VTE的绝对风险均为20%。最重要的是，有诱因的肺栓塞患者的10年绝对复发风险仍然不可忽略，>15%。

其次，在PADIS‐PE试验(特发性肺栓塞首次发作后延长口服抗凝治疗时间：一项随机对照试验)中，371例无诱因的肺栓塞患者最初接受华法林治疗6个月。在这一阶段之后，患者被随机分配接受另外18个月的华法林治疗或安慰剂治疗。

在额外的18个月治疗期间，与安慰剂相比，华法林与较高的出血风险相关，但也与较低的VTE复发风险相关。然而，抗凝治疗在减少复发方面的益处在18个月停止抗凝治疗后减弱，在随后的2年随访期间，华法林组的VTE复发率持续增加。因此，在42个月时(18个月治疗期加24个月随访期)，华法林组的风险与安慰剂组相似。

COMMAND VTE(当代静脉血栓栓塞患者的管理和结局)多中心“真实世界”登记系统评估了癌症相关、无诱因和有诱因的VTE之间的长期复发性VTE和出血风险。在界标分析中，在无诱因组中，接受抗凝治疗的患者3年复发性VTE的累积发生率低于不接受抗凝治疗1年以上的患者，但在一过性风险组和癌症组中并非如此。

相反，在Romain Chopard等的分析中，他们在所有亚组中观察到抗凝治疗的临床益处，包括与癌症相关的PE。在Romain Chopard等的研究中，在有相关暂时性或可逆性因素和癌症的PE患者中，延长抗凝治疗的比例在数值上较高，这可能可以解释这些差异。

选择延长口服抗凝治疗时，应权衡预防VTE复发的益处和出血的潜在危害。在目前的分析中，医务人员可能是基于已知会增加稳定抗凝条件下出血风险的临床因素(即年龄较大，凝血障碍伴血小板减少，以及同时进行抗血小板治疗)而选择不延长抗凝治疗。除了个人决策之外，VTE - BLEED评分也被开发用于识别长期抗凝治疗下具有高出血风险的PE患者。

在随机和队列研究的外部分析中，VTE BLEED评分在识别严重出血风险高的PE患者方面表现良好，为0.63。在Romain Chopard等的分析中，VTE‐BLEED评分与非延长抗凝治疗无关。

个人决策可能在长期战略的选择中发挥了重要作用。相反，几个预测模型(在抗凝期间或之后)试图识别可能从延长抗凝治疗中获益的复发性VTE风险高的特定患者。例如，从包含11 519例患者的全国性数据库开发的评分系统显示出良好的校准性和中等的区分度。然而，目前缺乏外部分析来扩大这些评分系统在个体PE患者中的应用。

最后，无论使用哪种药物(即VKA或DOAC)，Romain Chopard等显示延长抗凝治疗产生有利影响的结果是一致的。循证临床实践指南推荐DOAC作为大多数VTE患者的首选，但严重肾脏病和抗磷脂综合征患者除外，他们可能是VKA的最佳治疗。

在对来自随机对照试验的18 221例患者进行的网络分析中，标准剂量VKA和低/标准剂量DOAC在VTE复发和大出血方面具有相似的效果。此外，DOAC起效快，药代动力学更可预测，并且无需常规实验室监测和剂量调整。

关于延长抗凝治疗与临床结局之间关系的更多重要信息将由2项正在进行的RCT提供。单中心、随机试验HI‐PRO[延长时间低强度阿哌沙班预防高危VTE患者复发]正在招募600名患者，在有持续诱因因素的患者中比较低剂量阿哌沙班和安慰剂对有诱因VTE复发的12个月预防作用(NCT04168203)。

无诱因静脉血栓栓塞后直接口服抗凝剂减量与全剂量比较(Reduced Dose Versus Full‐Dose of Direct Oral Anticoagulant After unvenous Thromboembolism, RENOVE)研究旨在纳入2200名参与者，以证明减量利伐沙班和阿哌沙班对于延长治疗的非劣效性，平均随访时间为24个月(范围，12 ~ 48个月)(NCT03285438)。

Romain Chopard团队的研究有一些局限性。主要的局限性是潜在的选择偏倚，即医护人员可能基于更有利的风险-获益特征，使患者倾向于延长抗凝治疗。

尽管他们使用了包括数个协变量的多变量泊松回归，但他们未直接记录促使医师开出或不开出延长抗凝治疗处方的具体原因。

因此，他们的结果应被解读为一项来自多中心队列人群的初步研究，应在RCT中进行评估。最后，他们无法区分最近国际指南定义的VTE的主要和次要短暂性危险因素。

他们分析的优势包括多中心设计和队列人群的前瞻性纳入，初始阶段幸存者的高完整随访率(96.8%)，在PE初始治疗后的2年随访和长期随访之间独立裁定临床结局。