范存刚, 张庆俊. 恶性脑膜瘤的分子遗传学特征与诊疗进展, ...

引文格式：范存刚, 张庆俊. 恶性脑膜瘤的分子遗传学特征与诊疗进展, 国际神经病学神经外科学杂志, 2011, 38(2), 174-178.

摘要：恶性脑膜瘤仅占全部脑膜瘤的1.0%~2.8％，但治疗上比较棘手。为此，我们在复习近年来研究进展的基础上，对恶性脑膜瘤定义的演变、与脑膜瘤恶性转化相关的基因和信号通路等分子机制、恶性脑膜瘤的病理学（组织学、免疫组织化学和核分裂像）和影像学特征、恶性脑膜瘤的治疗（手术、放疗、质子治疗和化疗）策略进行总结，以指导恶性脑膜的诊断与治疗。北京大学人民医院神经外科范存刚

关键词 恶性脑膜瘤，间变性脑膜瘤，分子遗传学；基因突变；放射治疗

脑膜瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，约占原发性颅内肿瘤的24%-30％，其中恶性/间变性脑膜瘤（WHO Ⅲ级）仅占1.0%-2.8％[1]。恶性脑膜瘤以男性和儿童多见，临床转归不良。由于其诊断标准不断演变，病理和影像学特征也缺乏特异性，故目前尚无标准的诊断和治疗方案。为此，有必要对恶性脑膜瘤的生物学行为、病理和影像学特征及诊断和治疗现状进行复习，以指导临床诊疗。

1.定义的演变

1938年Cushing和Eisenhardt最早提出了脑膜瘤的恶性亚型，此后世界卫生组织（World Health Organization, WHO）对脑膜瘤的分级进行了多次修订。1979年WHO分级指出高级别（WHO Ⅱ级/Ⅲ级）脑膜瘤为具有间变特征但尚未发展为肉瘤者。1993年 WHO分级具有明显的主观性，难以明确区分Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤。2000年WHO分级将恶性（WHO Ⅲ级）脑膜瘤定义为每10个高倍视野的核分裂达20个和/或细胞具有形似癌、肉瘤或黑色素瘤样的结构。2007年WHO分级将脑浸润重新纳入非典型（WHO Ⅱ级）脑膜瘤诊断标准之一，但间变性/恶性（WHO Ⅲ级）脑膜瘤的诊断标准则无变化。

2．分子遗传学特征及病因学研究

2.1．与脑膜瘤恶性进展有关的基因突变

22号染色体单体基因突变是脑膜瘤最常见的基因变异，约半数脑膜瘤有22q12染色体丢失，而NF2是此区的主要基因。NF2基因产物是4.1结构蛋白家族成员，后者很可能是肿瘤抑制因子，其失活可能是脑膜瘤发生的关键。由于鉴于不同级别脑膜瘤NF2基因突变的比例相近，故认为此基因主要与脑膜瘤的发生有关，与脑膜瘤的恶性进展关系不大[2]。

非典型和间变性脑膜中常见1p、6q、10、14q和18q染色体丢失以及1q、9q、12q、17q和20q获得，而间变性脑膜瘤以6q、10、14q和17q23的获得或扩增常见，还可出现9p的丢失[2]。9p丢失可引起位于9p21的CDKN2A、ARF和CDKN2B基因遗传信息改变，其中CDKN2A和CDKN2B均编码使细胞周期停滞于G1-S期的检控蛋白（checkpoint protein）。由于间变性脑膜瘤多有上述三种基因同时缺失或突变，推测细胞周期检控蛋白的失活在脑膜瘤的恶性进展中发挥重要的作用[3]。

2.2. 与脑膜瘤恶性转化有关的信号分子

除上述特定的基因突变外，脑膜瘤的恶性变也受一系列信号分子的影响，且常与上述基因突变密切相关。非典型和间变性脑膜瘤均有视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein, pRB）依赖的信号通路和p53依赖信号通路的改变，这与CDKN2A、AFR和CDKN2B基因调控不良有关。CDKN2A和CDKN2B突变可引起Cdk/4cyclin D复合物控制的pRB通路的调节受损，从而导致pRB通路异常激活。通常情况下，p53基因可以通过ARF控制pRB通路活化。由于间变性脑膜瘤ARF基因缺失及其与p53失联络，引起pRB通路逃避监控而出现持续活化[3]。此外，Notch信号通路、WNT和胰岛素样生长因子通路也可能参与脑膜瘤恶性转变[2]。

3.病理学特征

3.1 组织学分型及特征

恶性脑膜瘤的组织学类型主要有乳头型和横纹肌样型两类。前者常见于儿童，75％可侵犯脑组织或其他结构，55％术后出现复发，20％出现转移；后者主要见于40~50岁的中年人，恶性程度较高，预后不良[2]。此两种类型脑膜瘤的主要问题均为局部复发，后者也是引起并发症和导致患者死亡的主要原因。

3.2 免疫组织化学特征

间变性脑膜瘤虽具有与癌、肉瘤或黑色素瘤相似的细胞结构，但其表达上皮细胞膜抗原和波形蛋白、不表达角蛋白、弱表达或不表达S-100蛋白的特征常有助于与这些肿瘤相鉴别 [45]。

细胞增殖标记Ki-67是脑膜瘤分级的常用标志物之一，因其可与MIB-1抗体相结合，故可将MIB-1标记指数（labeling index, LI）作为脑膜瘤组织学分级和预测复发风险的指标[6]。但也有作者认为，各级别脑膜瘤的MIB-1 LI有较大程度的交叉，加之MIB-1 LI易受技术条件和计数方法等因素的影响，故不宜作为诊断恶性脑膜瘤的可靠指标[5]。虽然71％脑膜瘤孕激素受体呈阳性表达，但高级别脑膜瘤多为阴性，故对Ⅲ级脑膜瘤的诊断价值有限[7]。

血管外皮细胞瘤（hemangiopericytomas, HPCs）在形态学和免疫组织化学方面均与血管母细胞型脑膜瘤有诸多相似之处，但上皮细胞膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）、CD99、bcl-2和claudin-1 的免疫组化染色及1p、14q、NF2和4.1B 原位杂交均有助于二者鉴别。一般而言，EMA阳性多为间变性脑膜瘤，而CD99和bcl-2阳性则支持HPCs的诊断；1p32、14q32、NF2和4.1B（18p11）染色体缺失在间变性脑膜瘤中十分常见，而HPCs中却相当罕见。此外，二者的生物学行为也有显著差异：间变性脑膜瘤的中位生存期不足2年，仅偶尔发生转移；HPCs向中枢神经系统以外的转移发生率高达25%至60％，但其中位生存期却可达5至12年[8]。

3.3 核分裂象特征

2007年WHO分级强调Ⅲ级脑膜瘤的诊断应满足每10个高倍视野的核分裂数目达20个或以上，但这一有丝分裂的量化方法常会受到取材和观察部位不同以及能否准确识别核分裂的影响[4]。细胞凋亡或细胞核固缩通常会影响核分裂的识别，有丝分裂特异性标志物——磷酸化组蛋白H3的发现使快速定位有丝分裂最活跃的区域以及明确区分有丝分裂和细胞凋亡成为可能[9]。

4.影像学特征

恶性脑膜瘤具有各级别脑膜瘤共有的基本影像学特征，即边界清楚、以硬脑膜为基底、明显强化的轴外占位。有报道称瘤内囊性变、邻近骨质增生、骨质破坏、肿瘤经颅底向外发展、包绕动脉和瘤周水肿等影像学特征有助于区分良性和高级别（Ⅱ/Ⅲ级）脑膜瘤，尤以瘤内囊性变和肿瘤通过颅底孔隙向颅外发展是高级别脑膜瘤的特征性表现[10]。也有研究者认为MRI弥散加权像标准ADC比值对高级别和良性脑膜瘤的鉴别具有较高的准确性[11]。

在MRI检查的新技术应用方面，早期研究发现磁共振波谱（MR spectroscopy, MRS）成像中高级别脑膜瘤的胆碱化合物/肌酸和磷酸肌酸比值（Cho / Cr）增高，出现乳酸和/或亚甲基信号也提示脑膜瘤恶变[12]；后来发现典型和非典型脑膜瘤中均具有Cho和N-乙酰天门冬氨酸高表达、Cr低表达或无表达的特点，因此MRS在Ⅲ级脑膜瘤诊断中的价值有限[13]。灌注磁共振成像能显示肿瘤血供的情况，可通过测定肿瘤内和瘤周水肿区的最大局部脑血流（regional cerebral blood volume, rCBV）鉴别良、恶性脑膜瘤[14]。由于脑膜瘤的rCBV与Ki-67指数呈明显正相关，故还可通过测定最大rCBV间接了解恶性脑膜瘤的Ki-67指数，从而预测复发风险[15]。因弥散张量成像（diffusion-tensor imaging, DTI）能显示水分子扩散的幅度和方向，而典型脑膜瘤的瘤内水分子的运动不像非典型脑膜瘤那样规律，故DTI对脑膜瘤分级的价值优于弥散加权MRI[16]。

5.治疗

5.1. 治疗原则

目前尚无标准化的恶性脑膜瘤治疗方案，多认为手术后辅以外照射放疗（external beam radiation therapy, EBRT）或立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）治疗能延长患者生存期。对复发的恶性脑膜瘤首选方法为再次手术，但再次放疗或辅助化疗的意义不大。术前栓塞可缩减肿瘤体积并减少术中失血，鉴于恶性脑膜瘤的血供与良性脑膜瘤相当，故是否需要术前栓塞应根据脑膜瘤的大小、部位、血供情况和手术医生的个人经验而定。

5.2. 手术及术后放射治疗

曾有研究发现高级别脑膜瘤术后辅以放疗可显著延长患者生存期，且放疗剂量是影响预后的一个独立预测因子，故建议恶性脑膜瘤术后应早期行50 Gy剂量的放疗[17]。Dziuk等[18]认为提高恶性脑膜瘤局部控制率的局部控制率的最佳方案为肉眼全切（gross-total resection, GTR）辅以瘤床剂量为60Gy、边缘4cm范围内初始剂量为50Gy的放疗。Mattozo等[19]认为立体定向放射外科（stereotactic radiosurgery, SRS）对“侵袭性”Ⅰ、Ⅱ级脑膜瘤的局部控制有效，但对Ⅲ级脑膜瘤收效不佳。然而，Rosenberg等[20]的研究却表明SRS对复发性恶性脑膜瘤的局部控制有效。

迄今为止规模最大（共63例）的一组Ⅲ级脑膜瘤回顾性研究的表明，首次手术后2、5和10年的无复发生存率分别为80%、57%和40％，总生存率分别为82%、61%和40％；复发性III级脑膜瘤再次手术能显著延长生存期，而二次手术后再行放疗的意义不大。鉴于近全切除+EBRT较GTR+EBRT的总体生存期显著延长，作者认为对某些患者过分追求肉眼全切反而是不利的[21]。

5.3 质子治疗

质子治疗的优点是允许增加总剂量，并可最大程度地覆盖靶范围且不受肿瘤大小或形态的影响。Hug等[22]报告质子和光子联合放疗能使非典型和恶性脑膜瘤的5年局部控制率提高至80%，而单纯光子放疗者仅为17%；靶区剂量>60Gy/钴灰当量（= cobalt- gray-equivalent, CGE）可显著提高5年局部控制率，故认为>60Gy/CGE的质子和光子联合放疗对恶性脑膜瘤的局部控制效果最佳。Boskos等[23]也报道接受联合放疗者的平均无复发生存期达23个月且以总剂量>60 Gy为佳，如将剂量增加至65Gy以上可进一步延长患者生存期。

5.4 化学治疗

除了口服羟基脲能有效控制复发性恶性脑膜瘤GTR后再次复发的个案报道外，目前在其他部位肿瘤中能发挥确切疗效的传统化疗药物均未能有效控制恶性脑膜瘤生长，重组干扰素α-2b也收效甚微，替莫唑胺和伊立替康基本无效[24]。奥曲肽显像表明复发性脑膜瘤过度表达生长抑素受体，但以生长抑素类似物治疗的5例Ⅲ级脑膜瘤患者仅有1例获得部分缓解，1例稳定，其余3例均有不同程度进展[25]。

鉴于传统化疗药物难以控制恶性脑膜瘤生长，人们开始研究针对生长因子及其受体等新型靶分子的药物。然而，血小板源生长因子抑制剂伊马替尼（格列卫）和表皮生长因子受体相关的细胞周期抑制剂、凋亡调节剂、血管生成抑制剂及激素受体等均未能有效抑制肿瘤生长[24]。

6. 总结与展望

恶性脑膜瘤是临床上较为罕见、了解甚少、治疗棘手的一类疾病。虽然远处转移并不常见[26]，但常因局部复发而预后不良。目前治疗方面的初步共识是GTR后进行一个疗程的分割放疗。复发者可再次手术治疗，但再次放疗的效果尚不明确，也无确实有效的化疗方案。相信随着神经影像学技术（特别是分子影像技术）的不断发展和恶性脑膜瘤特异性标志物的发现，其诊断将更加准确、便捷和规范。加之我们对恶性脑膜瘤发生和发展分子机制认识的不断深入，有可能发现其演进过程中起关键调控作用的新靶点，从而为特异性治疗带来新希望。

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