幽门螺杆菌与上胃肠道疾病的关系一

1．Hp感染与慢性胃炎

慢性胃炎病人中，Hp感染率超过95％，其感染率随着年龄增加而增加。Hp感染可以引起三种不同类型胃炎：①浅表性胃炎；②弥漫性胃窦炎；③多灶性萎缩性胃炎。Hp相关性胃炎的病理特点是：①黏膜上皮变性；②中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润；③肠上皮化生；④非典型增生；⑤腺体萎缩。上皮退行性改变如黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落，均是慢性胃炎的显著特征。老年性慢性胃炎的特点是肠化和腺体萎缩的发生率增高，随着腺体的消失也可出现糜烂或溃疡形成，腺体萎缩可能是细菌作用的结果，也可能是长期慢性炎症的反应。Hp感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象。根据黏液含量和细胞形态可将肠上皮化生分为3种主要类型：①Ⅰ型（完全型）：化生上皮与正常的小肠型上皮相似；②Ⅱa型（不完全型）③Ⅱb型或Ⅲ型（不完全型）：其柱状上皮与分泌硫酸黏液的结肠上皮相似，Ⅲ型肠化是发展为胃腺癌的高危因素，随着肠化生的加重，不适合Hp的定居，因而细菌逐渐消失，Hp的消失则伴随着慢性胃炎的后期Hp检出率降低或消失，伴随着慢性炎症细胞的减少或消失。北京大学第一医院消化内科成虹
 

2．Hp感染与胃癌
 

流行病学的研究认为胃癌的发生与Hp的流行情况有许多相似之处：①Hp感染率与胃癌发生率呈明显正相关，Hp感染者其胃癌风险值增加；②Hp感染与胃癌的发生都随着年龄的增加而增加；③Hp感染与胃癌的发生都与人群的经济状况、社会地位及卫生条件有关；④种族方面：二者在黑人中发病率均高；⑤从胃癌发生的部位来看，Hp主要定居于胃窦，这与胃癌的好发部位是一致的。
 

流行病学调查研究表明：胃癌高发区，也是Hp感染高发区，而且感染的年龄很早。有调查资料表明：胃癌死亡率由低到高的地区，Hp感染率亦由63%上升致96%。Hp感染者其胃癌发生的风险值较非感染者高。国内有一项大的前瞻性研究调查了18244名自然人群，随访10年，Hp阳性者较Hp阴性者胃癌发生率高，OR值为1.84。然而亦有一些流行病学调查却显示不同的结果，即胃癌的发病率与Hp感染无明显的关系。
 

流行病学的调查只是反应Hp与胃癌发生的相关比，尚无证据证明Hp感染如何引起胃癌的发生。Hp本身并不分泌致癌物，它导致胃癌的发生是一种间接的形式，如Hp所含的空泡毒素、尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞，造成黏液排空，上皮脱落，电镜下可见胃黏膜细胞肿胀，细胞内质网系统扩张。Hp引起炎症反应并释放炎性介质，致使细胞增殖加快，增生活跃的细胞DNA合成旺盛，易受基因毒致癌物的损伤而发生细胞突变、缺失，而导致细胞癌变。Hp感染首先引起胃黏膜的炎症改变，长期的慢性炎症将导致胃黏膜向胃癌方向演化。Correa描述了胃癌发生的自然病史，由正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌。Hp感染与肠型胃癌和弥漫性胃癌都有关，但一般认为与肠型胃癌关系更为密切。但这是一个漫长的过程，Hp只是作为许多致癌因子之一而作用于这一过程的某一阶段。许多研究资料显示，在Hp高流行地区Hp感染者较未感染者肠化生率为高(43%与25%)，与胃癌关系最密切的Ⅲ型肠化发生率在Hp感染高流行区（28％）明显高于Hp感染低流行区(17％)。Hp主要集聚在胃窦，也是肠化生和异型增生以及胃癌发生率最高的部位。可以认为，Hp感染是肠化及异型增生的重要因素，早期感染Hp可以导致并加速肠化生及异型增生的发生，促使正常胃黏膜向胃癌方向演化。国内外都有研究报道，在Hp根除之后，部分肠化生和异型增生可以逆转。如果Hp感染持续存在，则Hp感染对胃黏膜造成的损伤可以改变Hp本身的生存环境，虽然在相当一部分胃黏膜肠化的早期阶段可以检出Hp，但随着病变的加重，Hp不能适应环境的改变而最终消亡，这就是人们认为Hp不能定居在肠化生部位的原因。
 

现在国内外都有许多研究表明在Hp感染时可以引起胃癌相关基因的变异，包括原癌基因如ras，c-met，c-myc，c-erbB-2等原癌基因的激活；而抑癌基因p53突变、失活。我们的研究发现在癌前期病变中Hp感染者c-met基因表达率(61.4%)明显高于未感染者（35.4%），在浅表性胃炎、萎缩性胃炎、肠化生、及非典型增生病变中，c-met的表达率和过表达率分别为22.2%(5.5%)；44.1%(26.4%)；67.6%(37.8%)；61.9%(38.1%)；在胃癌组为69.2%，随着病变的加重，从浅表→萎缩→肠化→非典型增生→胃癌，c-met表达及过表达率逐渐增加[5]。在体外，利用Hp培养滤液与GES-1细胞一起培养，可以引起GES-1细胞c-met、c-myc原癌基因的mRNA 的过表达，表明毒素对GES1细胞的生长分化有一定的影响。
 

Parsonnet提出Hp导致胃癌的三种假说：①细胞的代谢产物直接转化胃黏膜；②类似病毒的致病机理，Hp的DNA整合到宿主胃黏膜细胞中，引起转化；③Hp引起炎症反应，而炎症有基因毒作用。以上的研究大都支持第三种学说。其研究结果表明与Hp引起的炎症有关。最近报道[8]，将Hp感染蒙古沙鼠于1-1.5年之后成功的诱发胃癌，而且是经过了炎症细胞浸润→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌的演化过程。目前也有人试图将Hp-DNA整合到胃黏膜细胞染色体中，以此来阐明Hp致胃癌的机理，但至今尚未见到成功的报道。关于Hp如何引起胃黏膜转化，包括对细胞膜、细胞质的传导、以及对DNA的合成转录等方面的直接或间接影响，都有待今后作更多更深入的研究。
 

3．Hp与消化性溃疡
 

（1）Hp的发现是消化性溃疡在发病机理及病因学上的革命

 消化性溃疡的发病机理非常复杂，通常认为溃疡的发生是因为损害因素与防卫因素之间的失衡，损害因素是包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体类消炎药、酒精、吸烟、胆汁反流及炎性介质等；防御因素包括胃黏膜-黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。在攻击因子中胃酸起着主导作用。早在1910年Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”，所以胃酸一直在消化性溃疡病的发病机理中占据统治地位。自从1982年Warren和Marshall从慢性活动性胃炎病人的胃黏膜中分离出Hp之后，Hp在溃疡病发病机理中的作用对胃酸形成挑战，有些学者也提出“没有Hp就没有溃疡”；“没有Hp就没有溃疡复发”。随着人们对溃疡病发病机理的新认识，自然对溃疡病的治疗策略亦有新的变更, Hp的发现使消化性溃疡在发病学和治疗学上面临着一场革命。Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”至今沿用不衰，所以针对抑制胃酸分泌的药物始终是治疗溃疡病的主要手段, 但当今新观点还必须加上“没有Hp就没有溃疡和溃疡复发”。关于Hp相关性溃疡如果不根除Hp则停用抑酸药后溃疡就会复发，必须根除Hp之后才能降低或预防溃疡复发这一事实已被大家普遍认可。消化性溃疡发病非常复杂，从整体上讲，大约有5-10％的消化性溃疡并没有合并Hp感染, 这些溃疡可能与长期服用阿司匹林/NSAIDs等药物而使胃黏膜屏障遭受破坏有关。所以当今溃疡病的治疗原则是在传统的抑酸治疗的同时，必须根除Hp和保护胃黏膜。现在充分的理论依据证明了Hp的发现使溃疡病的发病机理和治疗策略发生了新的变更。
 

（2）Hp在消化性溃疡形成中的致病作用及其致病机理
 

1）Hp与消化性溃疡复发的关系：“愈合”与“治愈”是两个概念不相同的医学术语，在Hp未发现之前，消化性溃疡被认为是原因不明的复发性疾病, 通常认为消化性溃疡只能“愈合”，而不能“治愈”，应用抑酸药或者维持治疗都只是使溃疡暂时愈合，但一旦停止治疗则溃疡很快复发。因此以往的观点认为消化性溃疡是一个不可治愈的疾病。自从1982年发现Hp后，对于消化性溃疡的自然病程有了新的认识，国内外大量临床研究证实在根除Hp后可以降低或防止胃及十二指肠溃疡的复发。Mohamed[9]集成分析700例十二指肠溃疡患者的复发情况，Hp未根除患者1年内溃疡的复发率为80%，而Hp根除患者复发率仅为4%，胃溃疡亦是如此。我们过去的一组研究亦证实Hp根除者溃疡完全愈合，未根除者其愈合率61.9%。随访半年，Hp根除者半年内无复发，一年内复发率4%，Hp未根除者半年内复发率58%，一年内100%复发。北京地区有一项对248例十二指肠溃疡患者作Hp根除治疗随访一年的多中心的临床研究，其研究结果表明，Hp根除组溃疡复发率仅2.3%，而在Hp未根除组，一年复发率58.9%。20多年来对Hp相关性溃疡的治疗研究证实，消化性溃疡是一个可以治愈的疾病。
 

2）Hp在溃疡形成中的致病机理：幽门螺杆菌致胃十二指肠黏膜损伤的机理十分复杂，目前主要以下4种学说：
 

①“漏屋顶学说”：Goodwin把发炎的胃黏膜比喻为漏雨的屋顶，无雨则暂时的干燥，意思是说无胃酸就无溃疡。在给予抗分泌药之后，胃酸抑制，溃疡愈合，但只能获得短期的疗效，因为终究没有把漏雨的屋顶修好，没有改变溃疡病的自然病程。消化性溃疡的自然病程中溃疡复发率>70％。如果针对与炎症及与溃疡有关的Hp治疗（根除Hp），则溃疡不易复发。所以只有通过黏膜修复即修好屋顶才能长期防雨，即达到溃疡病治愈的目的。
 

②“胃泌素相关学说”：Levi提出Hp周围的氨云可使胃窦部pH值增高，胃窦部胃泌素反馈性释放增加，因而胃酸分泌增加，在十二指肠溃疡的形成中起重要作用。对于Hp相关性十二指肠溃疡，如果能够真正根除Hp，溃疡是不应该复发的，再感然的发生率很低，西方国家大约每年1％左右。
 

③胃上皮化生学说：Hp通过定植于十二指肠内的胃化生上皮，引起粘摸损伤并导致十二指肠溃疡形成。Hp释放的毒素及其激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降，导致溃疡的发生，或者重度炎症本身导致溃疡产生。在十二指肠内，Hp仅在胃上皮化生部位附着定植，此为本学说的一个有力证据。
 

④介质冲洗学说：已经证实Hp感染导致多种炎性介质的释放，这些炎性介质在胃排空时冲至十二指肠而导致十二指肠黏膜损伤。加上Hp可以定植于有胃上皮化生的十二指肠黏膜，这就解释了Hp主要存在在胃窦但可以导致十二指肠溃疡的发生。
 

3）Hp与难治性溃疡的关系：应用H2RAs治疗，十二指肠溃疡治疗8周；胃溃疡治疗12周，若溃疡仍未愈合，一般认为属于顽固性溃疡。Hp感染与NSAIDs的应用可能为顽固性溃疡的重要潜在因素，大量吸烟、酗酒以及胃酸分泌量过多（如胃泌素瘤）等因素均可使溃疡延迟不愈。

Hp感染是顽固性溃疡的一个重要因素，许多研究资料表明根除Hp可以加速顽固性溃疡的愈合和降低高复发率。我们曾发现6例经H2RAS持续治疗半年而溃疡未愈合的十二指肠溃疡病人，经检查全部合并Hp感染，但经抗Hp感染治疗之后，其中5例溃疡愈合，另外1例溃疡明显缩小。所以对顽固性溃疡应仔细检查Hp，对于合并Hp感染的顽固性溃疡应进行Hp根除治疗。对于Hp阴性的顽固性溃疡则应针对其它影响溃疡愈合的因素进行处理。
 

4）Hp阳性的消化性溃疡治疗新策略：现在有充分的理论依据证明了Hp的发现使得消化性溃疡的发病机理产生了重大变更, 所以随着消化性溃疡发病机理的改变, 其治疗策略亦发生了重大变更。当今消化性溃疡的治疗策略应该包括三个方面：①抑制胃酸；②根除Hp；③保护胃黏膜。沿用这三条原则才能达到治愈溃疡的目的。

信息来源：幽门螺杆菌专业信息网　作者：北京大学第一医院 胡伏莲　原稿发布日期：2006年