氯化锶[⁸⁹Sr]治疗转移性骨肿瘤专家共识（2017年版）

        60%～90%晚期癌症患者会发生骨转移。骨转移肿瘤的主要症状为逐渐加剧的顽固性疼痛、活动受限，并可导致功能障碍、病理性骨折、脊髓和神经压迫以至截瘫、高血钙症等不良事件。疼痛如果得不到缓解，导致或加重患者的焦虑、抑郁，患者的生活质量明显降低。肿瘤骨转移患者目前可以选择的治疗方法有：放射性药物靶向治疗、手术、外放射、双膦酸盐、化疗、止痛药物等。

       放射性药物靶向治疗的主要目标为：

       （1）缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量；

       （2）预防和治疗骨相关不良事件；

       （3）控制肿瘤进展，延长生存期。

       氯化锶[⁸⁹Sr]（以下简称“⁸⁹Sr”）治疗骨肿瘤的研究和应用已有70多年历史。1989年和1993年⁸⁹Sr分别在英国和美国应用于临床。我国生产的⁸⁹Sr于2004年获国家药监局批准应用于临床。

       制定本共识的目的是指导临床评估和筛选适合接受⁸⁹Sr治疗的肿瘤骨转移患者、掌握实施⁸⁹Sr治疗的相关信息及方法、了解和评估治疗结局。

⁸⁹Sr治疗骨肿瘤的原理：

1．⁸⁹Sr的物理半衰期50.5d，β射线最高能量1.46MeV，平均能量0.58MeV，骨组织中的射程约3mm。通过高通量反应堆辐照高纯度的锶[⁸⁸Sr]，发生⁸⁸Sr(n，γ)⁸⁹Sr反应获得⁸⁹Sr。氯化锶[⁸⁹Sr]的分子式为⁸⁹SrCl₂，相对分子质量为159。

2．⁸⁹Sr的生物学特性及骨肿瘤病灶浓聚⁸⁹Sr的机制。

       锶在元素周期表中与钙同族，其体内代谢特点与钙相似。肿瘤细胞破坏骨组织，导致成骨修复活跃，骨组织代谢增高，浓聚大量的⁸⁹Sr。病变骨组织与正常骨组织的摄取比为2∶1～25∶1; ⁸⁹Sr在正常骨的有效半衰期14d，在肿瘤骨转移灶内的有效半衰期长于50d，因此可使病灶获得较高的辐射吸收剂量，所以能获得较好疗效。⁸⁹Sr与⁹⁹Tcᵐ－亚甲基二膦酸盐(methylene diphosphonate, MDP)在体内的分布相似，⁹⁹Tcᵐ－MDP骨显像可显示病变部位并同时预测⁸⁹Sr在病灶中的摄取程度；⁸⁹Sr注射后几个小时内，未被骨转移灶和骨组织摄取的⁸⁹Sr 70%～90%通过泌尿系统排泄。

3．⁸⁹Sr治疗骨肿瘤缓解疼痛及治疗病灶的机制。⁸⁹Sr发射的β射线集中照射病变组织，抑制和杀灭肿瘤细胞，发挥缓解骨痛、抑制骨转移灶生长的作用。目前认为其止痛的可能机制为：

（1）⁸⁹Sr治疗使瘤体缩小，减轻了受累骨膜和骨髓腔的压力；

（2）辐射生物效应干扰了神经末稍去极化的过程，影响了疼痛信号的传导；

（3）辐射生物效应抑制缓激肽和前列腺素等炎性疼痛介质的产生。

⁸⁹Sr治疗骨肿瘤的适应证和禁忌证

1．适应证：

（1）诊断明确的多发性骨转移肿瘤，⁹⁹Tcᵐ－MDP骨显像证实骨转移病灶处有浓聚。即使X线检查为溶骨性病灶，只要骨显像该病灶浓聚⁹⁹Tcᵐ－MDP，⁸⁹Sr治疗就可能获得疗效。

（2）原发性骨肿瘤未能手术切除或术后残留病灶或伴骨内多发转移者，⁹⁹Tcᵐ－MDP骨显像证实病灶处有浓聚。(3)治疗前1周内的血红蛋白>90 g/L，白细胞≥3.5×109/L，血小板≥80×109/L。

2．禁忌证：

（1）绝对禁忌证： 妊娠或哺乳期患者。

（2）相对禁忌证：由于放射性药物可能产生的骨髓毒性，血细胞计数低至一定范围是使用⁸⁹Sr的相对禁忌证，但目前还未明确定义相关指标准确的低限。在没有合并慢性弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)的情况下，权衡利弊，血细胞计数的下限可放宽至：白细胞总数>2.4×109/L，血小板≥60×109/L。 血肌酐>180 μmol/L和(或)肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)<30 ml/min的患者应避免接受⁸⁹Sr治疗。脊髓压迫和病理性骨折急性期患者应避免单独接受⁸⁹Sr治疗，也不宜用于预期生存短于8周的患者。

治疗方案：

 1．患者准备：一般无需特殊准备。注射⁸⁹Sr前后适量饮水，正常饮食；患者于治疗前8周内行全身骨显像；1周内完成血常规和生化检查；双膦酸盐对⁸⁹Sr疗效无影响，可同时应用[1]；签署知情同意书。

2．⁸⁹Sr的活度及给药方法：⁸⁹Sr活度：常用剂量为1.48～2.22 MBq/kg，成人一般为148 MBq/次。临床结果表明，低于1.11 MBq/kg缓解疼痛的疗效不好，过大剂量不但加重经济负担和不良反应，而且疗效并不随剂量的增加而提高[1,12]。给药方法：一次静脉缓慢注射给药(1～2 min)。应先建立静脉通道便于注射后用生理盐水冲洗，避免⁸⁹Sr注射液渗漏。发生渗漏后局部热敷可加快药物吸收，降低局部辐射剂量。

3．重复治疗的指征及方案：

第一次治疗疗效好，骨痛未完全消失或复发，可重复治疗；⁸⁹Sr重复治疗间隔3个月或更长时间；对于第一次注射后无反应的患者，第二次治疗50%的患者可获得疗效。

4．治疗注意事项：须在具有放射防护措施的场所，由具有相关资质的医护人员来完成⁸⁹Sr的治疗；⁸⁹Sr治疗前后行局部放疗是安全的，但治疗前后3个月内应避免行大野放疗(半身放疗)；在⁸⁹Sr治疗前4～8周内、治疗后6～12周内应停用具有长效骨髓抑制作用的化疗药物；DIC是⁸⁹Sr治疗后引起严重血小板减少症的危险因素，在⁸⁹Sr治疗前应行凝血功能检测以排除亚临床DIC，尤其应注意近期有血小板急剧降低的患者；应排除非骨肿瘤导致的骨痛患者，如脊髓压迫、肿瘤组织压迫等；如受肿瘤侵犯的骨骼有50%以上的骨质破坏(尤其是四肢骨)，或者伴有病理性骨折，应避免单独使用⁸⁹Sr治疗。

疗效评价：⁸⁹Sr治疗疼痛缓解率平均为76%；疼痛完全缓解率平均为32%；使用止痛药降低率71%～81%。⁸⁹Sr治疗不同肿瘤骨转移的疗效无显著差异。有效的患者治疗后2～7 d约64%的患者出现疗效，治疗后4周90%的患者出现疗效，疼痛缓减一般可持续3个月，报道疼痛缓减持续最长时间可达15个月。经⁸⁹Sr治疗后患者生活质量可获得显著改善，行为能力评分可提高20%以上。

       有利于⁸⁹Sr疗效的因素：早期转移灶较少的患者可能获得更好的疗效；预期存活时间更长，身体一般状况好的患者可能获得更好的疗效；骨显像放射性浓聚强的病灶可能获得更好疗效。⁸⁹Sr疗效的不利因素：使用⁸⁹Sr的活度不当；广泛的骨转移；骨转移灶中有软组织病变组织；血液毒性；放射抵抗。

       5%～10%的患者在⁸⁹Sr注射后出现短暂的疼痛加重，称之为反跳痛或称骨痛闪烁现象，一般发生在注射后3～6 d，持续约2～7 d，通常预示可获得较好的疗效，如果出现疼痛加重，可加大止痛药用量或将止痛药升级。

       关于⁸⁹Sr对于骨转移肿瘤病灶的治疗作用，国内外文献均有报告。⁸⁹Sr治疗后患者的部分病灶⁹⁹Tcᵐ－MDP骨显像的放射性摄取降低；X线检查显示病灶缩小，溶骨性病灶有再钙化征象；部分患者骨转移灶数目减少，有的患者甚至骨转移灶完全消失。部分前列腺癌骨转移患者⁸⁹Sr治疗后骨痛缓解伴随前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)降低。但⁸⁹Sr对于骨肿瘤转移灶的治疗作用以及对于肿瘤标志物的影响尚缺乏多中心的前瞻性随机对照大样本研究证据。

不良反应及处理：

1．未见⁸⁹Sr导致过敏、消化道反应及肝肾功能损害的报道。

 2．血液学毒性反应： 注射⁸⁹Sr后部分患者会出现骨髓抑制，但骨髓严重抑制的发生率较低。白细胞和血小板可比治疗前降低20%～30%，一般治疗后10～16周恢复正常。